Генетическая карта сцепления (карта сцепления, генетическая карта) — одномерная схема взаиморасположения локусов генов (генетических маркеров) в группах сцепления (на индивидуальных хромосомах) данного организма с указанием расстояний между ними в парах нуклеотидов, определенных с помощью секвенирования, или в сантиморганах, установленных по частоте кроссинговера.
Генетические карты сцепления правильно отражают порядок расположения генетических маркеров на хромосомах, однако полученные при этом значения расстояний между ними не соответствуют реальным физическим расстояниям. Обычно данный факт связывают с тем, что эффективность рекомбинации между хроматидами на отдельных участках хромосом может сильно различаться. В частности, она подавлена в гетерохроматиновых участках хромосом. С другой стороны, в хромосомах часто встречаются "горячие точки" рекомбинации. Использование частот рекомбинации для построения физических генетических карт без учета этих факторов будет приводить к искажениям реальных расстояний между генетическими маркерами.
Таким образом, генетические карты сцепления являются наименее точными из всех имеющихся типов генетических карт, и их можно рассматривать только в качестве первого приближения к реальным физическим картам. Тем не менее, на практике именно они позволяют локализовать сложные генетические маркеры (например, ассоциированные с симптомами заболевания) на первых этапах исследования и дают возможность их дальнейшего изучения. Необходимо помнить, что в отсутствие кроссинговера все гены, находящиеся на индивидуальной хромосоме, передавались бы от родителей потомству вместе, поскольку они физически сцеплены друг с другом. Поэтому индивидуальные хромосомы образуют группы сцепления генов, и одной из первых задач построения генетических карт сцепления является отнесение исследуемого гена или последовательности нуклеотидов к конкретной группе сцепления.
Существование кроссинговера побудило Моргана разработать в 1911-1914 гг. принцип построения генетических карт хромосом. В основу этого принципа положено представление о расположении генов по длине хромосомы в линейном порядке. За единицу расстояния между двумя генами условились принимать 1 % перекреста между ними.
Допустим, что к одной группе сцепления относятся гены А и В. Между ними обнаружен перекрест в 10 %. Следовательно, гены А и В находятся на расстоянии 10 единиц. Допустим далее, что к этой же группе сцепления относится ген С. Чтобы узнать его место в хромосоме, необходимо выяснить, какой процент перекреста он дает с обоими из двух уже известных генов. Например, если с А он дает 3 % перекреста, то можно предположить, что ген С находится либо между А и В, либо с противоположной стороны, то есть А расположен между В и С. Если между В и С окажется перекрест 7 %, то на хромосоме их следует расположить в таком порядке, как на верхней схеме. Если между В и С перекрест составит 13 %, то расположение генов будет как на нижней схеме.
Формула закономерности: если гены А, В и С относятся к одной группе сцепления и расстояние между генами А и В равно нескольким единицам, а расстояние между В и С - одной единице, то расстояние между А и С может быть либо k +1, либо k-1.
Генетические карты хромосомы строятся на основе гибридологического анализа. Однако найден способ построения и цитологических карт хромосом для дрозофилы. Дело в том, что в клетках личинок мух обнаружены гигантские хромосомы, превышающие размер хромосом из других клеток в 100-200 раз и содержащие в 1000 раз больше генов.
Оказалось, что в тех случаях, когда гибридологическим методом обнаруживались какие-либо нарушения наследования, соответствующие им изменения имели место и в гигантских хромосомах. Так, в результате сопоставления генетических и цитологических данных стало возможным построить цитологические карты хромосом. Это открытие подтверждает правильность тех принципов, которые были положены в основу построения генетических карт хромосом.
Основные положения хромосомной теории наследственности:
- Гены находятся в хромосомах. Каждая хромосома представляет собой группу сцепления генов. Число групп сцепления у каждого вида равно гаплоидному набору хромосом.
- Каждый ген в хромосоме занимает отдельное место (локус). Гены в хромосомах расположены линейно.
- Между гомологичными хромосомами происходит обмен аллельными генами.
- Расстояние между генами в хромосоме пропорционально проценту кроссинговера между ними.
В простейшем виде карта генома представляет собой линию, по всей длине которой расположены различные ориентиры, помеченные буквами и цифрами, дающие возможность исследователю идентифицировать отдельные признаки. Карта не одно и то же, что и последовательность оснований генома. Расположение генов на карте можно вычислить без определения последовательности оснований. Приблизительная локализация генов, нарушения в которых связаны с рядом наследственных заболеваний, была установлена задолго до секвенирования генома человека при исследовании наследования различных сцепленных признаков.
Существует два типа генетических карт:
- карты генетического сцепления,
- физические карты.
Карты генетического сцепления показывают порядок расположения генов на хромосоме и относительные расстояния между ними. Впервые такую карту составили в начале ХХ в. в лаборатории Колумбийского университета, возглавляемой Томасом Г. Морганом (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине, 1933 г.). Объектом этих классических генетических исследований были избраны плодовые мушки Drosophila melanogaster, мелкие размеры и неприхотливость которых позволяли проводить эксперименты с сотнями мух. Кроме того, они быстро размножались и оказались чрезвычайно плодовитыми - новое поколение появлялось через каждые 12 сут, и самка откладывала до 1 000 яичек. Плодовые мушки имеют 4 пары хромосом, включая пару половых. Морган заметил, что если самца с белыми глазами скрестить с красноглазой самкой, то у потомства глаза будут красными; но при скрещивании потомства друг с другом «белоглазость» проявляется вновь, но только у самцов. Морган сделал вывод, что этот признак и другие «ограниченные полом» признаки, например, дальтонизм у людей, который поражает только мужчин, должны располагаться на Х-хромосоме. Это была первая мутация, связанная с определенной хромосомой. В течение нескольких последующих лет были идентифицированы более 40 мутаций у плодовых мушек, часть из которых оказались сцепленными друг с другом. Сейчас различают четыре основных вида наследования:
- аутосомно-доминантный,
- аутосомно-рецессивный (относится к 22-м парам неполовых хромосом),
- Х-сцепленный доминантный,
- Х-сцепленный рецессивный.
Схема эксперимента Моргана с белоглазыми мушками.
Этот эксперимент демонстрирует случай Х-сцепленного рецессивного наследования. Итак, гены сцепленных признаков расположены на одной хромосоме. Для определения сцепления генов группа Моргана скрещивала мутантов с нормальными мушками и полученное потомство снова и снова, пока не получали достаточное количество мушек с сохранением мутации на определенной хромосоме. Поскольку их расположение было известно, такие мутации служили маркерами. Затем самцов с новой мутацией скрещивали с самками, несущими эти маркерные мутации. Как уже было отмечено, белые глаза были результатом мутации на Х-хромосоме. Если новая мутация постоянно проявлялась у белоглазых мух, это означало, что и она расположена на Х-хромосоме. Результаты скрещивания белоглазых мушек с красноглазым самцом. Черными треугольниками помечены Х-хромосомы, несущие доминирующий признак красных глаз. Белыми перевернутыми треугольниками обозначены Х-хромосомы, несущие рецессивный признак белых глаз. Серые треугольники - Y-хромосомы Однако встречались признаки, которые передавались вместе, но не всегда, например, признаки белого глаза и рудиментарного крыла. Этот эффект объясняется происходящим во время мейоза кроссинговером (обменом между генными участками хромосом). Если интересующие нас гены находятся на одной и той же хромосоме, но располагаются далеко друг от друга, в результате кроссинговера при образовании половых клеток они с большой вероятностью попадут в разные клетки. Близко расположенные гены не будут разделяться при кроссинговере. Таким образом, можно установить не только нахождение гена на определенной хромосоме, но и приблизительно определить взаимное расположение генов на ней, если учесть, как часто они проявляются в потомстве в результате скрещиваний. Пользуясь полученными результатами, сотрудники лаборатории Моргана построили первую карту Х-хромосомы плодовой мушки. карт.
Примерный вид первой генетической карты, показывающей расположение пяти признаков на хромосоме плодовой мушки Карты Моргана.
Позднее были построены первые генетические карты и других 3 хромосом. Сегодня гораздо более сложные карты сцепления генов строятся на определении наследования специфических последовательностей ДНК.