Антиген, распознаваемый T-клетками, подвергается предварительному расщеплению, или иначе, процессингу, в результате которого детерминанта, распознаваемая T-клеточным рецептором, представляет собой лишь небольшой фрагмент исходного антигена.
Протеасомы клеток животных участвуют в процессинге антигенов, представляемых молекулами первого класса главного комплекса гистосовместимости (MHC). Из семи бета-субъединиц протеасом человека лишь три обладают протеолитической активностью. Эндогенный антивирусный агент гамма-интерферон селективно стимулирует синтез неактивных бета-субъединиц, одновременно подавляя образование активных. Две из этих стимулируемых субъединиц, названные LMP2 и LMP7, кодируются генами MHC. Не ясно, какой биологический смысл имеет замещение почти всех активных субъединиц на неактивные, однако предполагается, что это может иметь отношение к процессингу антигенов, представляемых для распознавания молекулами MHC. Действительно, для мышей с дефектными LMP2 или LMP7 характерно нарушение презентации некоторых антигенов. По-видимому, пептиды, образующиеся в таких реконструированных протеасомах, по размерам или составу аминокислотных последовательностей соответствуют тому стандарту, который требуется для эффективного действия антигенных детерминант во время иммунного ответа.
Многоэтапный процесс сборки комплекса «пептид-HLA» происходит в особых цитоплазматических зонах клетки и называется процессингом антигена. Процессы переработки и презентации антигенных пептидов в комплексе с молекулами HLA различаются в зависимости от происхождения и природы антигенов:
- эндогенных (вирусы, внутриклеточные бактерии, опухоли, в том числе аутоантигены, и др.),
- экзогенных (микроорганизмы, токсины, аллергены, разнообразные белки и др.).
Эндогенные антигены после ферментативной деградации в протеасоме транспортируются в эндоплазматический ретикулум с участием переносчиков ТАР-1 и ТАР-2, где образуют комплекс с молекулой HLA класса I синтезируемой в ретикулуме. Затем комплекс с помощью транспортной системы аппарата Гольджи транспортируется на клеточную поверхность АПК и презентируется CD8+ Т-лимфоцитам. Экзогенные пептиды презентируются в комплексе с молекулами HLA класса II.
В эндоплазматическом ретикулуме синтезируются молекулы HLA класса II, которые вначале стабилизируются с помощью шаперона калнексина, а затем с помощью инвариантной цепи. Фрагмент этой цепи CLIP встраивается в бороздку молекулы HLA класса II. Везикулы, содержащие такие молекулы HLA (без антигенного пептида), сливаются с ранними эндосомами или первичными лизосомами, которые содержат экзогенные белки. Эти белки вытесняют CLIP из молекулы HLA класса И. В кислой среде при действии протеаз участки белков, не встроенные в бороздку, отщепляются. Затем в составе везикул комплексы «HLA-11-антигенный пептид» транспортируются на клеточную мембрану и презентируются CD4~ Т-лимфоцитам. Эффективность взаимодействия Т-клеток с АПК увеличивается примерно в 100 раз за счет связывания корецепторов CD8 и CD4 с молекулами HLA класса I и II соответственно.
— Регулярная проверка качества ссылок по более чем 100 показателям и ежедневный пересчет показателей качества проекта.
— Все известные форматы ссылок: арендные ссылки, вечные ссылки, публикации (упоминания, мнения, отзывы, статьи, пресс-релизы).
— SeoHammer покажет, где рост или падение, а также запросы, на которые нужно обратить внимание.
SeoHammer еще предоставляет технологию Буст, она ускоряет продвижение в десятки раз, а первые результаты появляются уже в течение первых 7 дней. Зарегистрироваться и Начать продвижение
Молекула CD4, состоящая из четырех иммуноглобулиновых доменов, взаимодействует с 2-доменом молекулы HLA класса II. Молекулы CD4 и CD8 стабилизируют взаимодействие АПК и Т-лимфоцита и участвуют в передаче сигнала в клетку. Цитоплазматическая часть CD4 и CD8 связана с тирозинкиназой Lck, запускающей активационный сигнал с TCR. В процессе презентации антигена Т-лимфоцитам задействованы межклеточные контактные взаимодействия, участвующие в образовании молекулярного иммунологического синапса, в пределах которого происходит обмен сигналами для оптимизации начального этапа иммунной реакции. Известно несколько типов межклеточных взаимодействий. Важно, что полноценный набор межклеточных кооперативных взаимодействий реализуется только после формирования комплекса «HLA-пептидTCR». Наиболее существенны следующие варианты взаимодействий:
- адгезивные взаимодействия [CD2/CD58, LFA-l(CDlla/CD18)/ICAM-1(CD54)], обеспечивающие тесный и стабильный контакт между АПК и Т-лимфоцитом. Эти контакты не участвуют в костимуляции, но повышают эффективность других сигналов взаимодействующих клеток;
- корецепторные взаимодействия (CD28/CTLA-4 и CD80/86). Т-лимфоцит получает сигнал от АПК, опосредованный молекулами CD80 и CD86, которые взаимодействуют с молекулой CD28, постоянно экспрессируемой на Т-хелперах. Сигнал запускает активацию Т-клетки. При максимальной активации Т-клетка начинает экспрессировать молекулу CTLA-4 (CD152), оказывающую ингибирующую функцию. При отсутствии костимулирующих сигналов развивается анергия Т-лимфоцитов;
- взаимодействие CD40/CD40L играет важную роль в кооперации В-лимфоцитов и Т-хелперов. Молекула CD40 постоянно экспрессирована на поверхности В-клетки, тогда как ее лигаид (CD40L) появляется на Т-клетках только в процессе межклеточного взаимодействия. В этом случае сигнал, передаваемый В-лимфоциту через молекулу CD40, обеспечивает переключение классов иммуноглобулинов, индуцирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, синтезирующие IgG. В отсутствие взаимодействия CD40/CD40L В-лимфоциты дифференцируются только в плазматические клетки, продуцирующие IgM. Один из тяжелых ПИД (гипep-IgM-синдром), связанный с мутацией гена CD40L, характеризуется высоким уровнем циркулирующего IgM при отсутствии или глубоком дефиците иммуноглобулинов других классов. Сигналы от CD40/CD40L важны для формирования В-клеток памяти и защиты клеток от апоптоза. Нужно отметить, что реализация сигналов от CD40/CD40L важна для кооперации Т-клеток не только с В-лимфоцитами, но и с другими типами АПК. При взаимодействии АПК с Т-лимфоцитом возрастает экспрессия CD80 на АПК и индуцируется секреция ими цитокинов, что в итоге также способствует активации Т-лимфоцитов;
- медиаторные (цитокиновые) сигналы между взаимодействующими клетками играют важную регуляторную роль и рассмотрены в дальнейших статьях. Таким образом, при распознавании антигена между Т-лимфоцитом и АПК образуется зона высокоупорядоченного взаимодействия молекул — иммунологический синапс. Распознавание TCR комплекса «пептид-HLA» и взаимодействие костимулирующих молекул индуцирует передачу сигнала.