HLA диагностика – методы, область применения.
Иммуногенетика — одно из важных направлений современной иммунологии, изучающее генетический контроль иммунного ответа. Основная генетическая структура, ответственная за этот контроль, — главный комплекс гистосовместимости — МНС (англ. Major Histocompatibility Complex). Американский генетик Ж. Снелл вместе с П. Горером идентифицировал у мышей локус, наиболее важный для отторжения чужеродной ткани, и обозначил его как Н-2 (hiystocompatibility — тканевая совместимость). Ж. Доссе, французский врач и исследователь, в 1950-х годах обнаружил в крови реципиента после гемотрансфузии изоантитела против лейкоцитов человека и в 1954 г. обозначил первый антиген как Маc по имени больного (теперь HLA-B2). По мере исследований показана аналогия между главным комплексом гистосовместимости мыши и человека. Первые продукты генов главного комплекса гистосовместимости человека были названы HLA (Human Leukocyte Aniigenes).
Система HLA обеспечивает регуляцию иммунного ответа, осуществляя важнейшие функции:
- презентацию антигена Т-лимфоцитам;
- селекцию и обучение Т- и В-лимфоцитов в отношении «своего» и «не своего»;
- взаимодействие клеток иммунной системы организма;
- распознавание «своего» и «не своего», в том числе измененных «своих» клеток;
- участие в реакциях «хозяин против трансплантата» и «трансплантат против хозяина»;
- запуск, реализацию и генетический контроль иммунного ответа;
- формирование иммунной толерантности, в том числе в период беременности, к полуаллогенному плоду;
- обеспечение выживания человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии.
Всё многообразие указанных функций обеспечивается строением главного комплекса гистосовместимости, в первую очередь генетическим и популяционным разнообразием или полиморфизмом данной генетической системы и ее продуктов — антигенов HLA.
Рассмотрим строение главного комплекса гистосовместимости человека более подробно. Система HLA — одна из сложных и наиболее изученных генетических систем в геноме человека. HLA включает три класса генов:
- гены класса I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) наиболее удалены от центромеры, отличаются очень высоким полиморфизмом и кодируют синтез молекул HLA класса I. В дополнение к классическим локусам HLA-A, HLA-B, HLA-C к первому классу относят «неклассические» гены HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H. Они менее полиморфны. Молекулы генов HLA-E презентируют лидерные пептиды собственных классических молекул MHC-I и распознаются с помощью рецептора CD94/NKG2, ингибирующего активность NK-клеток. Клетки, лишенные молекул HLA-I (инфицированные вирусом, опухолевые), не экспрессируют HLA-E, и NK-клетки получают сигнал, подавляющий их активность. HLA-G экспрессируют только клетки трофобласта; он подавляет действие NK-клеток;
- гены класса II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) контролируют синтез молекул HLA класса II. К этой же группе генов относят LMP и ТАР, кодирующие белки, которые ответственны за процессирование эндогенных антигенов;
- гены класса III кодируют молекулы врожденного иммунитета (компоненты комплемента С2, С4, ФНО, лимфотоксин, фактор В, вовлекаемый в альтернативный путь активации комплемента, белки теплового шока и др.).
Ранее, со времени открытия этой системы Ж. Доссе, основным объектом изучения служили белки HLA, выявляемые с помощью антител или клеточных реакций. С внедрением в исследование системы HLA методов молекулярной биологии и генетики: полимеразной цепной реакции (ПЦР), прямого сиквенса генов — стало возможным изучение самих генов, их полиморфизма.