Предсказание структуры белка, моделирование структуры белка, protein structure prediction – это направление молекулярного моделирования ( in silico, с применением вычислительной техники) пространственной (вторичной, третичной или четвертичной) структуры белка, по его аминокислотной последовательности (первичной структуре).

Предсказания структуры белков используются в генетической инженерии белков, благодаря которой уже сегодня получены новые третичные структуры. Более сложной вычислительной задачей является предсказание межмолекулярных взаимодействий, таких как предсказание белок-белковых взаимодействий и молекулярная стыковка.

Предсказание структуры белков сегодня является одной из важнейших целей современной биоинформатики и теоретической химии и применяется в биотехнологии (при создании новых ферментов) и в медицине (в фармацевтике).

В 1960-х годах американский биохимик Кристиан Анфинсен предложил термодинамическую гипотезу, согласно которой атомы молекул белка, в естественных условиях, заключаются в термодинамически стабильную конформацию, что соответствует минимуму свободной энергии системы. Иными словами, белок принимает определенную пространственную форму в результате ограничений, диктуемых композицией и физико-химическими свойствами аминокислот, его формирующих.

В свою очередь, белковые молекулы со схожей пространственной структурой обычно играют схожую биологическую роль в процессах клеточного уровня. Таким образом, структура белка может рассматриваться в качестве промежуточного звена между химическим составом (первичной структурой) и функцией белка.

Структура белка.

Большинство аминокислотных последовательностей белков сегодня получают методом трансляции генов из нуклеотидных последовательностей ДНК, которые определяются широкомасштабными исследовательскими проектами – такими, например, как проект «Геном человека».

Вместе с тем, методы экспериментального определения структуры белка технологически сложны, дороги и значительно (более чем на два порядка) отстают в производительности от методов определения химического состава. По состоянию на март 2010 года, в публичных базах данных были депонированы почти 10000000 последовательностей белков, и это количество продолжает увеличиваться стремительными темпами, при том, что усилиями крупных мировых центров структуральной генетики, централизованную базу данных структур белков PDB удалось наполнить только 60000 структурами. Предполагается, что заполнить пробел между количеством последовательностей и структур белков можно исключительно методом теоретического предсказания структуры белков.

Решение данной проблемы означает открытие широких возможностей для внедрения и совершенствования самых различных биотехнологий (сегодня компьютерное предсказание структуры белка используется в биологии и медицине, в частности при разработке лекарств).

Методы предсказания структуры белков

Предсказания структуры белков является сложной задачей по многим причинам:

• Во-первых, количество возможных пространственных конфигураций белков достаточно велико,
• Во-вторых, физические основы структурообразования белков и их стабильности еще не до конца изучены.

Для достижения успеха в построении модели для предсказания структуры белка, изначально должна быть разработана стратегия эффективного перестроения пространства возможных структур и выбора наиболее вероятных кандидатов на нативную структуру.

Сегодня существуют два основных, концептуально различных метода сужения пространства поиска структурных конформаций белков:

1. информационные методы, основанные на знаниях, полученных из экспериментально определенных структур (Knowledge-based methods),
2. методы, основанные на основных принципах молекулярной динамики (modeling from the first principles / modeling).

Методы предсказания первого типа используют предположение, что искомая структура белка может быть похожей на одну или нескольких известных структур белков, или, по крайней мере, быть составлена из элементарных конструкционных блоков таких белков.

Методы предсказания второго типа не используют информацию об известных структурах, базируясь преимущественно на упрощенных энергетических потенциалах, используя для моделирования приближенные стратегии поиска минимума энергетического ландшафта.