Молекулярный докинг (или молекулярное стыковки) — это метод молекулярного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и положение одной молекулы по отношению к другой.

Молекулярный докинг — определение самой выгодной ориентации и размещения одних молекул относительно других. Осуществляется с помощью операции, при которой одну молекулу приближают к другой, непрерывно вычисляя энергию взаимодействия между ними при различных ориентациях и конформациях, постепенно устанавливая выгодную взаимную ориентацию. При вычислениях зачастую учитывают только кулоновские и вандерваальсови взаимодействия между атомами молекул.

Основные признаки молекулярного докинга

1. В общем случае число молекул произвольное.
2. Парный докинг — стыковка одной молекулы (лиганда) к другому (мишени).
3. Моделирование дает только конечное состояние комплекса (ничего не известно о траектории образования комплекса).
4. В процессе работы формируется большое число промежуточных вариантов надмолекуляних структур (комплексов).
5. Выбор вариантов осуществляется произвольно.
6. Как правило процедура не дает окончательного варианта структуры комплекса.

Изучение взаимодействия лигандов с соответствующими белками (рецепторами, ферментами) является одним из ключевых задач молекулярной биологии, биотехнологии и медицины, поскольку от его успешного решения зависит дальнейший прогресс в таких практически важных областях, как разработка новых лекарств, получение высокопроизводительных ферментов. Компьютерное моделирование межмолекулярных взаимодействий и носит название молекулярной докинг.

Основная цель докинга — получение оптимальных (по установленным критериям) пространственных структур комплексов. Их анализ позволяет выявить участки "взаимного опознавания" молекул, определить движущие силы, которые способствуют связыванию. В результате появляется возможность целенаправленного воздействия на характеристики связывания путем модификации одной или нескольких взаимодействующих молекул — например, за счет введения точечных мутаций в белок, изменения физико — химических свойств лиганда и тому подобное. Как правило, при выполнении расчетов на систему накладывают определенные ограничения. Например, часто учитывают конформационную подвижность лиганда, то есть при исчислении и последующей минимизации полной энергии системы координаты атомов лиганда варьируют. Напротив, молекулу белка, как правило, считают неподвижной, или конформационно лабильной является лишь небольшая область сайта связывания с лигандом. Таким образом, в процессе докинга подвижный лиганд ориентируется относительно недвижимого белка-мишени. Взаимная пространственная ориентация лиганда и белка — мишени является основным результатом докинга. "Правильность" ориентации оценивается с помощью специальной оценочной функции, коррелирует с экспериментально определенной свободной энергией связывания лиганда. Основное назначение оценочной функции докинга — отображать свободную энергию связывания лиганда (ΔΔG), однако в силу целого ряда приближений, присущих задачей докинга, корреляция не всегда присутствует. Приведенная функция учитывает все попарные невалентных взаимодействия между атомами лиганда и между лигандом и белком.

Комплексы таких биологически важных молекул, как белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и липиды играют ключевую роль в передаче химического сигнала. К тому же, относительная ориентация двух взаимодействующих молекул может влиять на тип генерируемого сигнала (будет он ингибирующим или каталитическим). Поэтому докинг важен для предсказания как типа, так и силы произведенного сигнала.

Обычно докинг используют для решения следующих типовых задач:

1. Подбор лигандов, наиболее эффективно взаимодействующих с исследуемым белком, путем последовательного перебора потенциальных кандидатов из баз данных низкомолекулярных соединений.
2. Поиск в пространственной структуре исследуемого белка сайта связывания для определенного лиганда.
3. Оптимизация активного сайта белка — мишени путем введения в него точечных мутаций, повышающих эффективность взаимодействия с определенным лигандом или классом лигандов.

В первом из перечисленных вариантов молекулярный докинг используют в процессе создания новых лекарственных препаратов. В вариантах 2 и 3 компьютерное моделирование позволяет оптимизировать свойства белка — мишени таким образом, чтобы добиться желаемого изменения параметров связывания его с нужными лигандами — например, повысить их сродство и /

Существуют два подхода при моделировании докинга. Один подход использует технику соответствия, которая описывает белок и лиганд как дополнительные поверхности. Второй подход моделирует фактический процесс докинга, в котором исчисляются попарные энергии взаимодействия. В обоих подходах есть существенные преимущества, а также некоторые ограничения.

Программы для молекулярного докинга

Существует много программ для теоретического докинга белков. Большинство из них работает по следующему принципу: один белок фиксируется в пространстве, а второй поворачивается вокруг него различными способами. При этом, для каждой конфигурации поворотов проводятся оценочные расчеты по оценочным функциям. Оценочная функция основана на поверхностной комплементарности, электростатических взаимодействиях, Ван-дер-Ваальсовском отталкивании и так далее. Проблема при этом поиске в том, что вычисления по всему конфигурации пространства требуют много времени на вычисления, редко приводя к единому решению. Знание об ориентации могут быть использованы для предсказания прочности комплекса или родства связей между двумя молекулами с помощью использования отдельных вычислений.