Значительное количество успешных решений в бионанотехнологии было достигнуто благодаря видоизменению природных биомолекул с целью придания им новых функций. Конечно же, чем лучше мы знаем структуру макромолекулы, тем больше уверенности в успехе наших модификаций этой макромолекулы.

Простое молекулярное моделирование является основным инструментом, позволяющим проектировать изменения в структуре молекул, глядя на экран монитора. Это позволяет исследователю конструировать новые структуры, оптимизировать их, следя за тем, насколько хорошо эти изменения вписываются в общую структуру макромолекулы. Такой подход в сочетании с молекулярной динамикой обеспечил большинство успехов молекулярной нанотехнологии сегодня. Большое число наноразмерных моделей было создано с использованием жесткого атомного скелета, используя необходимую геометрию межатомных связей.

На практике молекулярное моделирование интенсивно используется для разработки технологий точечных мутаций (site-directed mutations) с целью повышения стабильности и изменения функциональности белков. Однако, поскольку в компьютере можно спроектировать все что угодно и число таких вариантов бесконечно, то, для того, чтобы такое моделирование давало практический результат, исследователь должен иметь определенный опыт и обладать креативными качествами. Многие лаборатории разработали специализированные методы, помогающие в молекулярном дизайне. Например, многие методы были созданы для того, чтобы минимизировать ручную рутинную работу. Эти способы позволяют проводить автоматизированную подгонку вместо интуитивного поиска вручную методом проб и ошибок, они эффективнее учитывают при моделировании изменение свободной энергии (возможность самопроизвольного протекания процесса).

 Многие из таких методик были созданы в области компьютеризованной разработки лекарств. Их целью является дизайн молекулы лекарства, которая идеально вписывается в активный центр бионаномашины, блокируя нормальное функционирование макромолекулы. Некоторые программы начинают с попыток докинга тысяч малых молекулярных фрагментов, каждый из которых состоит из 5 10 атомов. Затем, чтобы спроектировать молекулу лекарства, те фрагменты, которые наилучшим образом вписались в активный центр, соединяются с теми фрагментами, которые хорошо подходят к соседним с активным центром участкам белка.

 Другой подход к решению той же проблемы состоит в том, что дизайн начинают с "базисной" молекулы, которая связывается в глубине активного центра. Конструирование же молекулы лекарства осуществляется добавлением атомов по одному к этой базисной молекуле до тех пор, пока активный центр не будет полностью заполнен. Такими методами могут быть сконструированы превосходные кандидаты на новые лекарства, но есть и опасность, когда торопливый и нетерпеливый разработчик может спроектировать настолько экзотическую молекулу, которую ни один химик не в силах будет синтезировать.